基因编辑技术，包括CRISPR-Cas核酸酶和CRISPR碱基编辑器，有可能永久性地修改患者体内的致病基因。在非人灵长类动物的靶器官中展示持久性的编辑是在临床试验中对患者进行体内基因编辑之前的关键一步。

在一项新的研究中，来自美国Verve治疗公司和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开发出一种CRISPR基因编辑技术，该技术降低了试验猴子血液中的胆固醇水平。相关研究结果发表在2021年5月20日的Nature期刊上，论文标题为“In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates”。

低密度脂蛋白携带的胆固醇（LDL-C）被称为“坏的胆固醇”。临床上，血液中的LDL水平高与心血管疾病的风险增加有关。由于LDL还可以将胆固醇带入较小的血管，从而供应给更远的组织，如果它运输更多的胆固醇等脂肪分子，那么这些脂肪分子可以越来越多地堵塞动脉管腔，积存在动脉壁上，使血管变厚、长出斑块，久了容易引起动脉硬化，使冠心病、脑卒中的发生风险增加。

先前的研究已表明，在一些人中，PCSK9基因表达过量的PCSK9蛋白（主要发生在肝脏），从而导致血液中的脂蛋白胆固醇水平增加。这是因为它干扰了具有低密度脂蛋白（LDL）受体的血细胞，这些LDL受体“抓住”LDL并将其清除。出于这个原因，制药公司已经开发了减少PCSK9蛋白产生的疗法。然而，大多数疗法的效果不够好，这就是为什么仍有如此多的动脉粥样硬化性心血管疾病。在这项新的研究中，这些作者尝试了另一种方法：改变PCSK9基因，使它停止编码PCSK9蛋白。

该方法及使用一种碱基编辑技术，该技术由编码腺嘌呤碱基编辑的信使RNA（mRNA）和向导RNA（gRNA）组成，它们两者被封装在脂质纳米颗粒中，这样就可将脂质纳米颗粒一次性注射到食蟹猴的肝脏中。值得注意的是，这种碱基编辑技术能够将DNA中的一个核苷酸替换为另一个核苷酸，而不需要切断DNA双螺旋。之前的研究已表明，这种基因编辑技术更加精确，这意味着比其他CRISPR技术产生更少的错误。在这项新的研究中，这些作者利用CRISPR碱基编辑器将一个腺嘌呤转化为鸟嘌呤，将一个胸腺嘧啶替换为胞嘧啶，从而使PCSK9基因完全丧失了能力。该疗法的实施涉及到向犬牙交错的猴子的肝脏进行一次性注射。

碱基编辑方法概述，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03534-y。

在单剂注射后，这些作者定期测试食蟹猴的胆固醇水平。他们发现，仅仅一周之后，PCSK9蛋白的水平下降了约90%，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平下降了约60%。他们还发现，这两种下降幅度至少保持了高达10个月的时间。

这些结果除了指出一种一劳永逸的方法来降低LDL-C水平和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（世界范围内的主要死因）之外，还提供一种概念验证表明CRISPR碱基编辑器可以有效地在肝脏和潜在的其他器官中诱导靶基因发生精确的单核苷酸变化。

这些作者表示，他们强有力的结果表明，这种碱基编辑技术已经准备好在人类身上进行测试，尽管医疗机构对批准这样的临床工作仍然犹豫不决，因为一旦发生意外的副作用，人们无法逆转这一过程。